Esto es largo y tecnico pero creo que es importante.
La importancia de la progresion en ausencia de inflamacion y el papel
de la muerte de los oligodendrocitos en esclerosis multiple me ha
llamado mucho la atencion ultimamente. Aqui teneis una seleccion del
creciente repertorio de evidencia sobre ello.
1) El primer ensayo clinico de Campath mostro que esa droga, que
elimina celulas inmunes especificas (celulas T y B), elimina casi
completamente la actividad inflamatoria y las exacerbaciones. Sin
embargo no pudo detener el deterioro clinico de los voluntarios.
Inicialmente se penso que la progresion habia parado en la mitad de
ellos, pero al ir pasando el tiempo, todos menos uno han empeorado.
Resultados similares se han visto con ASCT y otras formas de
inmunosupresion. Los autores (Compston y Coles, Cambridge) concluyeron
que los axones se rompian debido a una falta de soporte alimenticio.
(Soporte trofico, en el que los oligodendrocitos alimentan los axones).
Su primera idea fue que cuando la fase secundaria aparece, han muerto
ya tantos oligodendrocitos que la muerte posterior de los axones es
inevitable.
Ahora estan probando a introducir Campath en un estado mucho anteror de
progresion con la esperanza de parar la enfermedad antes de que se
vuelva progresiva. Mientras que lo que dicen sobre transeccion por
falta de oligodendrocitos parece correcto, el momento de la muerte de
estos no esta claro. Parece mas directo y plausible que murieran tras
la administracion de Campath y que ademas, crucialmente, murieran en
ausencia de inflamacion.
2) La moderna tecnologica (MRI, DTI, etc) ha mostrado signos de cambios
anormales en un volumen significante de materia blanca en gente con EM
que aparece normal bajo un MRI convencional. Estas areas no se
corresponden con las areas de lesion inflamatoria y esto podria indicar
que el deterioro ocurre sin actividad inflamatoria. Este trabajo se ha
llevado a cabo por varios eminentes investigadores, incluyendo los
equipos de los Profs. Miller, Thompson, Comi & Fillipi. Se sabe
desde hace mucho que la localizacion de las lesiones muestra poca
correlacion con los sintomas clinicos y quiza esto explica el porque.
3) Se sabe desde hace mucho que la inflamacion es una situacion poco
significante en EM primaria progresiva. En esta forma de EM los axones
degeneran mediante algun otro mecanismo. En EM secundaria progresiva y
remitente-recidivante los episodios inflamatorios se hacen menos
frecuentes con el tiempo, pero la progresion de la enfermedad, o al
menos de la incapacidad, parece acelerar.
4) Dos investigadores bien considerados, Prineas y Barnett, han
estudiado post-mortem varios cerebros de gente con EM y han observado
que los oligodendrocitos han muerto antes de que ninguna celula
inflamatoria haya alcanzado el sitio de la lesion. Esto indicaria que
incluso con RREM no es la inflamacion la que mata los oligodendrocitos
y por tanto no es el principal mecanismo en el ataque. Se sabe que la
inflamacion induce sintomas temporales a traves de bloqueo del oxido
nitrico y edema y puede contribuir a un dano mayor mediante transeccion
axonal. Por otro lado, hay alguna evidencia de que los macrofagos
juegan un papel en la migracion de precursores de oligodendrocitos al
sitio danado y por tanto ayudan en la remielinizacion. Por tanto la
inflamacion es una espada de doble filo.
5) A pesar de llevar mucho tiempo en el mercado, no ha sido posible
mostrar que esteroides, interferones beta, u otras drogas hayan
retrasado el comienzo de la fase secundaria progresiva. Esto seria
sorprendente si realmente tuvieran tal efecto. Uno pensaria que las
estadisticas serian capaces de mostrar tal retraso en solo cinco anos
de uso. De alguna forma tenemos que concluir que estas drogas estan
simplemente reduciendo la tasa de exacerbaciones (casi seguro que
reduciendo la inflamacion) y esto no se traduce en una detencion del
curso de la enfermedad, o al menos, no en una gran cantidad. Quiza el
llamado "Gran Ensayo" de terapias modificadoras de EM en el reino unido
sera capaz de zanjar esta cuestion.
6) La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es un modelo
animal de multiple esclerosis, es decir, una enfermedad que se parece a
la EM de varias formas. De hecho, son varias enfermedades en varias
especies de mamifero, especialmente ratones y ratas. Se produce
inyectando derivados de la mielina en animales susceptibles. La EAE es
casi seguro una o mas condiciones autoinmunes y los investigadores
tienen un alto nivel de exito tratandola. Hay cientos de tratamientos
para la EAE y algunos extremadamente efectivos, tanto que podrian
llamarse curas. El problema es que estos tratamientos rara vez resultan
en tratamientos efectivos para humanos. Hay solo unos cuantos
disponibles para EM y ninguno es muy efectivo.
Nada de esto niega el hecho de que haya inflamacion en EM y que sea la
causante de los sintomas. Sin embargo, si que indica que los sintomas
negativos de la inflamacion pueden ser solo temporales y algo
secundario comparado con los eventos clave de muerte de
oligodendrocitos y transeccion axonal.
La inflamacion aparece en otras muchas enfermedades neurologicas como
Parkinson o Alzheimer y sin embargo nadie dice que ella sea la causa de
la enfermedad.
Donde nos lleva esto? Si la inflamacion no es la causa primaria, cual
es? Como puede estar la gente tan segura que la EM es una enfermedad
autoinmune? Estamos gastando esfuerzo investigando el proceso
equivocado? Cual sera la consecuencia de esto para las nuevas terapias
que se acercan al mercado - Antegren, Campath, etc? Es la reduccion de
brotes una buena medida de una terapia?
No quiero que esto suene muy negativo. Hay mucho trabajo en la buena
direccion - precursores de oligodendrocitos, neuroproteccion, etc, pero
esta quedando claro que la apoptosis de los oligodendrocitos es un
hecho significante en EM. Es mediada por FAS? por C2-ceramida? Por
semaforina? por Caspase? por que? Si lo supieramos seriamos capaces de
interferir con este mecanismo y mantener vivos los oligodendrocitos? Si
pudieramos describir mejor como mueren podriamos ser capaces de hacer
algo.