La familia de Amenábar emigró a España 15 días antes de estallar el golpe militar que acabó con el gobierno de Salvador Allende en el año 1973.

Las películas que más impacto provocaron en el cineasta durante su infancia fueron En busca del arca perdida (1981) y E.T., el extraterrestre (1982), ambas de Steven Spielberg.

En 1990 inició sus estudios de Imagen en la facultad de Ciencias de la Información de la Universidad Complutense de Madrid, aunque pone en un segundo plano su carrera, debido a la escasa experiencia práctica impartida, para centrarse en la realización de cortometrajes. Al año siguiente, con 19 años, presenta su primer cortometraje: La cabeza (1991), que obtuvo el máximo galardón de la Asociación Independiente de Cineastas Amateurs (AICA).

Aquí fue donde inició la relación creativa con Mateo Gil, quien a partir de ese momento ha colaborado en todos sus filmes. Su siguiente trabajo, Himenóptero (1992), fue reconocido con el Premio al Mejor Cortometraje en los festivales de Elche (Alicante) y Carabanchel (Madrid).

En 1994 escribió y dirigió su tercer corto, Luna, con el que ganó el Premio Luis García Berlanga al Mejor Guión y el Premio de la AICA a la Mejor Banda Sonora. En la realización de esos tres cortos ejerció de director, guionista, editor, actor y músico, tal y como hará después en sus largometrajes. También trabajó como operador de cámara, montador y compositor musical en los cortometrajes Antes del beso (1993) y Soñé que te mataba (1994), de su amigo y colaborador, Mateo Gil.

José Luis Cuerda decidió producir Tesis tras leer el guión. El primer largometraje de Amenábar se estrenó en 1996. Este guión, coescrito junto con Mateo Gil, dio lugar a un novedoso “thriller” ambientado en la facultad que no lo vio graduarse y con el que sorprendió a la crítica desde su estreno en el Festival de Berlín. La película obtuvo 7 premios Goya, entre ellos, los de Mejor Película, Mejor Guión Original y Mejor Dirección Novel.

En 1997, Amenábar regresó a las pantallas con su segundo largometraje: Abre los ojos. Este filme de intriga psicológica con ingredientes de ciencia ficción, al igual que Tesis, supone una innovación dentro de la cinematografía española. Abre los ojos, supuso el salto de Amenábar al escenario cinematográfico internacional, ya que la película fue exhibida en los festivales de Berlín, Sundance y Tokio. Amenábar eligió al mismo actor de Tesis, un joven Eduardo Noriega, que adquiere notoriedad en España tras protagonizar los dos primeros largometrajes de Amenábar. Tom Cruise compró los derechos para un remake titulado Vanilla Sky (2001), dirigido por Cameron Crowe y protagonizado por el propio Cruise y Penélope Cruz.

Tras este acercamiento, Tom Cruise leyó el guión de Los otros (2001) y aceptó producir el que se convertiría en el tercer largometraje de Amenábar. En esta película, protagonizada por Nicole Kidman y rodada íntegramente en inglés, el director de origen chileno se aproxima al cine de terror, cosechando los elogios de la crítica y el público. Los otros se estrenó en el Festival de Venecia 2001, convirtiéndose en la película más vista en España ese mismo año. Fue galardonada con 8 premios Goya, de entre los que destacan el de Mejor Película, Mejor Director y Mejor Guión Original. Además, recibió una nominación a la Mejor Película por parte de la Academia de Cine Europeo.

En 2004 Amenábar estrenó una película sobre la vida de Ramón Sampedro. Mar adentro, título escogido de uno de los versos de los poemas de Sampedro, reabre el debate sobre la eutanasia, tema de gran trascendencia social en España.

Alejandro Amenábar había leído años atrás Cartas desde el infierno, el libro que escribió Sampedro; se interesó en su historia y pensó que la vida de este hombre merecía contarse. Este largometraje que habla de la vida y la muerte, caló en la crítica y el público españoles, quienes reconocieron la labor interpretativa de Belén Rueda y Javier Bardem, galardonado con el Premio al Mejor Actor por la Academia de Cine Europeo. Mar adentro obtuvo también el León de Plata y el Premio Especial del Jurado en el Festival de Cine de Venecia, el Premio al Mejor Director en los Premios de Cine Europeo, el Globo de Oro a la Mejor Película Extranjera, el Óscar a la mejor Película de Habla No Inglesa y 14 premios Goya.

A mediados de marzo (2008), Amenábar comenzó a rodar en Malta su nuevo largometraje, Ágora, un filme histórico en lengua inglesa que cuenta con un presupuesto de 50 millones de euros y que será protagonizado por la actriz londinense Rachel Weisz. El guión de su nuevo proyecto, presuntamente titulado, Mists of time (Las nieblas del tiempo) ha sido escrito por el propio Amenábar y su amigo y colaborador Mateo Gil. La película estará ambientada en el Egipto helenístico donde el esclavo Orestes (Óscar Isaac) se convierte al cristianismo para poder ser libre al tiempo que se enamora de su dueña, la filósofa atea Hypatia (Weisz).