Fernando Colomo estudió Arquitectura y más tarde se matriculó en la Escuela Oficial de Cine para comenzar los estudios de Dirección. Al no conseguir plaza, eligió la especialidad de Decoración, lo que le permitió mantener un contacto con la profesión mientras trabajaba como arquitecto.

Comenzó en el cine como director y guionista. Sus cortometrajes son Mañana llega el presidente (1973), En un París imaginario (1974), premiado en el III Certamen de Cortometrajes de Huesca; Usted va a ser mamá (1976) y Pomporrutas imperiales (1976), filme galardonado por el Círculo de Escritores Cinematográficos.

En 1977 estrena su primer largometraje: Tigres de papel, protagonizada por Carmen Maura y representante de la “Nueva Comedia Madrileña”.

Al año siguiente dirigió ¿Qué hace una chica como tú en un sitio como éste? (1978). Más tarde, dirige el segmento Koñensonaten para el filme colectivo Cuentos eróticos (1980), en el que también participan Emma Cohen, Josefina Molina, Enrique Brasó, Jaime Chávarri, Augusto Martínez Torres, Jesús García de Dueñas, Juan Tébar y Alfonso Ungría. Ese año también estrenó el filme de cine negro La mano negra (1980), seleccionado para el Festival de Montreal y Filmex de Los Ángeles, también emblema de la “Nueva Comedia Madrileña”. Aun así, Colomo niega la existencia de esta corriente cinematográfica y asegura que el término fue acuñado en el Festival de Cine de San Sebastián.

En 1980 cofunda la productora La Salamandra, con la que financiará sus propias películas y las de otros directores como Opera Prima (1980), de Fernando Trueba; Salto al vacío (1995), de Manuel Iborra, Azucena Rodríguez y Daniel Calparsoro; o Hola, ¿estás sola? (1995), de Icíar Bollaín.

Estoy en crisis (1982) fue seleccionada para presentarse al Festival de Venecia y La línea del cielo (1983), filmada en Nueva York, fue estrenada en el festival de esta ciudad estadounidense.

La película más ambiciosa que dirigió en los 80 es El caballero del dragón (1985), en la que se empleó el mayor presupuesto de la historia del cine español (300 millones de pesetas). En 1986 rodó La vida alegre, interpretada por Antonio Resines y Verónica Forqué, donde retoma lo que el director llama “género local”, que ya inició en su primer largometraje, Tigres de papel (1977).

En 1988 estrenó Miss Caribe, protagonizada por Ana Belén, y Bajarse al moro, basada en la obra teatral de José Luis Alonso de Santos, con Verónica Forqué, Antonio Banderas, Juan Echanove, Aitana Sánchez–Gijón, Chus Lampreave y Miguel Rellán. Al año siguiente colabora en el guión Las cosas del querer (1989), de Jaime Chávarri y entre 1991 y 1992 realiza la serie de TVE, Las chicas de hoy en día.

En 1992 vuelve a estrenar película después de cuatro años alejado de las pantallas cinematográficas: Rosa Rosae, protagonizada por Ana Belén, María Barranco y Juanjo Puigcorbé.

Alegre ma non tropo (1994) es una historia sobre las relaciones entre miembros de la Joven Orquesta Nacional de España. Cuenta en el reparto con Penélope Cruz y Rosa María Sardá. En 1994 también actuó en la película Todo es mentira (1994), primer largometraje de Álvaro Fernández Armero. Otros compañeros de reparto eran Penélope Cruz y Ariadna Gil. Ese año se traslada a Londres para rodar El efecto mariposa (1994), que cuenta la historia de una mujer casada con un actor inglés 10 años mayor que ella y que mantiene una relación con su joven sobrino. Está protagonizada por María Barranco y Rosa María Sardá. Ese mismo año comienza a trabajar para Canal+ en el programa Lo + plus, donde dirige el microespacio La consulta de la doctora Delgado, cuyo guionista es Juan José Millás.

El Festival de Cine de Peñíscola de 1995 le rindió homenaje y la escritora Susana Villalba presentó el libro Con Fernando Colomo hemos topado. Al año siguiente, Colomo dirigió ¿Recuerdas la primera vez que hiciste... eso? (1996) y en 1997 rueda Eso, una película en formato cine para Antena 3 Televisión.

En 1998 vuelve al cine con Los años bárbaros. Jordi Mollá, Ernesto Alterio y Juan Echanove forman parte del reparto. La película narra la historia de dos jóvenes universitarios recluidos en un campo de trabajo como castigo por hacer pintadas en la universidad en contra del régimen del General Franco, que consiguen escapar con la ayuda de dos activistas americanas.

Cuarteto de La Habana (1999) es una comedia protagonizada por Ernesto Alterio y Javier Cámara. En 2001 vuelve a televisión con la serie Dime que me quieres, protagonizada por Lydia Bosch e Imanol Arias. En 2002 estrena la comedia Al Sur de Granada, protagonizada por Antonio Resines y Verónica Sánchez, actores de Los Serrano.

Hay motivo (2004) es un largometraje de denuncia política compuesto por 31 relatos de diferentes directores, entre ellos, el de Fernando Colomo, titulado Mis treinta euros. Este año también comentó a grabar Los 80 (2004), serie televisiva protagonizada por José Coronado y Aitana Sánchez–Gijón. Los índices de audiencia eran escasos y Telecinco paró su emisión.

En 2006 estrenó la comedia El próximo Oriente (2006), cuyo guión ha escrito junto a Joaquín Oristrell. Por esta película, el director madrileño ha sido galardonado con el Premio al Mejor Director en el Festival de Cine de Peñíscola (Castellón).