Su siguiente cortometraje, rodado ya como profesional, Lección de arte (1962), obtiene la Concha de Oro y la Perla del Cantábrico en el Festival de Cine de San Sebastián, además del Premio del Sindicato Nacional del Espectáculo y de una la Mención Especial del Festival de Cork (Irlanda). Al año siguiente rueda su primer largometraje, Se necesita chico (1963).

Entre 1969 y 1974 realiza varios anuncios publicitarios, además de los siguientes documentales y reportajes anónimos para el NO–DO:

Elegía por un circo (1969), galardonada en la Semana de Cine en Color de Barcelona; Viaje por Cuenca (1969), Tajamar (1969), Ritmos postales (1969), La balada de los cuatro jinetes (1969), Espiga de Oro de la Semana de Cine de Valladolid; Ritmos telegráficos (1970), El Orfeón donostiarra (1971), Misa vasca (1971), Ballet futbolístico (1971), K–HITO (1971), El humorista Pablo (1971), Mingote (1972), Hábitos de compra (1972), La rueda de la alimentación (1973) y Difícil faena (1974).

En 1970 realizó en TVE el programa de ficción Simposium para la paz, Mención Especial y Premio UNDA en el Festival de Montecarlo. Crónicas de un pueblo (1972) fue Premio Nacional, Premio Ondas, Antena de Oro y TP de Oro ese mismo año.

La cabina (1973), es un cortometraje para televisión en cuyo guión trabajó José Luis Garci. Fue galardonado con el Emmy por la Academia Nacional de Televisión y Ciencias de Nueva York y con el Premio de la Crítica Internacional del Festival de Montecarlo. Mercero recibe por parte de la crítica española el Premio Quijote de Oro al Mejor Director. Más tarde, dirige las películas Los pajaritos (1974), Don Juan (1974), Manchas de sangre en un coche nuevo (1974), Las delicias de los verdes años (1976), Mención Especial en el Festival de Montecarlo; y La guerra de papá (1977), adaptación de la novela El príncipe destronado, de Miguel Delibes.

En 1978 estrena Tobi y Picasso insólito, un cortometraje biográfico para televisión sobre el pintor malagueño, Premio de Calidad del Ministerio de Cultura. Entre 1979 y 1980 dirige Verano azul, una exitosa serie televisiva de gran difusión internacional. Mercero recibe el Premio al Mejor Realizador en el Festival de Praga, el Cofre de Plata en el Festival de Plovdid (Bulgaria) y el Premio TP de ORO a la Mejor Serie del Año. En 1982 vuelve al cine con La próxima estación, protagonizada por Lola Herrera y Alfredo Landa y, al año siguiente, dirige la película infantil Buenas noches, señor monstruo (1983). En 1985 realiza Turno de oficio, serie de televisión galardonada con el TP de Oro a la Mejor Serie.

En 1987 estrena el largometraje Espérame en el cielo, en cuyo guión colabora el teórico de Comunicación Audiovisual Román Gubern. El tesoro (1988) es otra película de Mercero basada en la novela del mismo título de Miguel Delibes. Al año siguiente filma Don Juan, mi querido fantasma (1989) y entre 1991 y 1995 rodará la serie Farmacia de guardia, TP de Oro a la Mejor Comedia durante esos años. En 1991, Antonio Mercero recibe el Premio de los Directores del Cine Español al Mejor Realizador de Televisión. Sus protagonistas, Concha Cuetos y Carlos Larrañaga, también fueron galardonados con premios TP por sus interpretaciones.

En 1996, la ciudad de San Sebastián le concede el Tambor de Oro y al año siguiente recibe la Medalla de Oro a las Bellas Artes.

La hora de los valientes (1998), donde trabaja Leonor Watling, es seleccionada como Mejor Película en la Semana del Cine Vasco y recibe el Premio Especial del Jurado en el Festival de Cine de Moscú. Además, Mercero es nombrado Mejor Director en el Festival Hispano de Miami.

En 1999 dirige para TVE La habitación blanca y en 2002 realiza Planta cuarta, protagonizada por Juan José Ballesta, un adolescente internado en la planta de un hospital que, tras superar un cáncer, desafía junto con otros muchachos la difícil situación que le ha tocado vivir. Con esta película, Mercero obtuvo el Premio al Mejor Director en el Festival de Cine de Montreal (Canadá).

En 2004 vuelve al medio televisivo para rodar la serie Manolito gafotas, basada en las novelas de Elvira Lindo. Los primeros capítulos no tuvieron mucha audiencia, por lo que pronto se terminó el rodaje.

Su último filme, ¿Y tú quién eres? (2007), que aborda la enfermedad del Alzheimer, fue estrenado el pasado mes de septiembre con motivo del Día Mundial de esta afección. El protagonista de la película es Manuel Alexandre, que interpreta a un anciano que padece los primeros síntomas del Alzheimer. El actor Álvaro de Luna encarna al hijo del protagonista en este melodrama cuyo guión también ha sido escrito por Antonio Mercero.