AMINAS.

1. Estructura y nomenclatura.

2. Reacción como nucleófilos.

3. Síntesis de aminas.

4. Sales de amonio cuaternario. Reacción de eliminación de Hofmann.

5. Eliminación de Cope.

6. Nitrosocompuestos.

7. Sales de diazonio aromáticas.

1. Estructura y nomenclatura.

Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados del amoniaco (:NH3) en el que uno o más grupos alquilo o arilo están unidos al nitrógeno. El átomo de nitrógeno de la molécula de amoniaco contiene un par electrónico libre, de manera que la forma de esta molécula, considerando en ella al par de electrones no enlazantes, es tetraédrica ligeramente distorsionada. El par aislado de electrones no enlazantes ocupa una de las posiciones tetraédricas. El ángulo del enlace H-N-H del amoniaco es de 107°, y tanto la forma de la molécula como el valor anterior se pueden explicar admitiendo una hibridación sp3 en el átomo de nitrógeno. El par electrónico libre provoca una compresión del ángulo que forman entre sí los orbitales híbridos sp3, reduciéndolo de 109° a 107° grados.

En las aminas, como la trimetilamina ((CH3)3N:) el ángulo del enlace C-N-C no está tan comprimido como en el amoniaco porque los grupos alquilo, más voluminosos que los átomos de hidrógeno, abren ligeramente el ángulo, como se muestra a continuación.

La consecuencia más importante que cabría extraer de la hibridación sp3 del átomo de nitrógeno de las aminas es que una amina, formada por tres sustituyentes distintos enlazados al átomo de nitrógeno, contendría un centro esterogénico y, en consecuencia, no se podría superponer con su imagen especular, y por tanto debería ser ópticamente activa. Sin embargo, una amina con tres sustituyentes diferentes no presenta actividad óptica debido a la interconversión de enantiómeros. Este fenómeno
se conoce como inversión del nitrógeno, y se produce a través de un estado de transición en el que el átomo de nitrógeno presenta hidridación sp2 y el par de electrones no enlazantes ocupa el orbital p.

De hecho, no se han separado nunca las dos forman enantioméricas de una amina asimétrica en el nitrógeno debido a que la racemización (interconversión de enantiómeros) es muy rápida.

Al contrario que las aminas, las sales de amonio cuaternarias, con cuatro sustituyentes distintos sobre el átomo de nitrógeno, no pueden interconvertirse y por tanto son ópticamente activas.

Las aminas se pueden clasificar según el número de grupos alquilo que están unidos al nitrógeno. Si sólo hay uno, la amina es primaria. Si hay dos grupos, la amina es secundaria y si hay tres es terciaria.

Las aminas son muy polares porque el momento dipolar del par aislado de electrones se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N. Además, las aminas primarias y secundarias tienen enlaces N-H que les permiten formar puentes de hidrógeno. Las aminas terciarias, como no tienen enlace N-H, no pueden formar este tipo de enlaces intermoleculares. Sin embargo, pueden aceptar puentes de hidrógeno con moléculas que tengan enlaces O-H o N-H.

Como el nitrógeno es menos electronegativo que el oxígeno, el enlace N-H está menos polarizado que el enlace O-H. Por lo tanto, las aminas forman puentes de hidrógeno más débiles que los alcoholes de pesos moleculares semejantes y por tanto tienen puntos de ebullición menores que los de los alcoholes análogos. Las aminas terciarias, que no pueden formar puentes de hidrógeno, tienen puntos de ebullición más bajos que los de las aminas primarias o secundarias de pesos moleculares semejantes.

En la siguiente tabla se comparan los puntos de ebullición de aminas, alcoholes y éteres de pesos moleculares semejantes.

Todas las aminas, incluso las terciarias, forman puentes de hidrógeno con disolventes hidroxílicos como el agua y los alcoholes. Por esta razón, las aminas de bajo peso molecular (hasta 6 átomos de carbono) son relativamente solubles en agua y en alcoholes.

La propiedad más característica de las aminas es su olor a pescado descompuesto. Algunas diaminas son especialmente pestilentes y sus nombres comunes describen correctamente sus olores (putrescina, cadaverina).

Como clase, las aminas comprenden algunos de los compuestos biológicos más importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos como biorreguladores, neurotransmisores, en mecanismos de defensa y en muchas otras funciones más. Debido a su alto grado de actividad biológica muchas aminas se emplean como medicamentos. A continuación, se muestran las estructuras y los usos
de algunas aminas biológicamente activas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina, anfetamina, novocaína, acetilcolina, ácido nicotínico, piridoxina, histamina).

La adrenalina y la noradrenalina son dos hormonas secretadas en la médula de la glándula adrenal y liberadas en el torrente sanguíneo cuando un animal se siente en peligro. La adrenalina causa un aumento de la presión arterial y de las palpitaciones, lo que prepara al animal para la lucha. La noradrenalina también causa un incremento de la presión arterial y está implicada en la transmisión de los impulsos nerviosos.

La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el cerebro. Los niveles anormales de dopamina se asocian con muchos desórdenes pisquiátricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la presencia de niveles anormales de serotonina en el cerebro.

La acetilcolina es una molécula pequeña e iónica y por tanto altamente soluble en agua. Las moléculas de acetilcolina son liberadas por la membrana presináptica en grupos de 10E4 moléculas, difundiéndose en la región de contacto entre las prolongaciones nerviosas de dos neuronas adyacentes y dando lugar a la transmisión del impulso nervioso de una célula nerviosa a otra.

Los alcaloides son un grupo importante de aminas biológicamente activas, que son biosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animales depredadores. A continuación, se indican las estructuras de algunos alcaloides representativos (coniína, cocaína, nicotina, mescalina, morfina, heroína, codeína, histrionicotoxina).

Aunque en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como analgésicos, todos son tóxicos y causan la muerte si se ingieren en grandes cantidades. El fílososo griego Sócrates fue envenenado con coniina. Los casos benignos de intoxicación por alcaloides pueden producir alucinaciones o efectos
psicológicos que se asemejan a la tranquilidad o a la euforia.

El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de unas ranas que habitan en la selva amazónica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parálisis de los músculos respiratorios.

Nomenclatura.

a) Las aminas se pueden nombrar mencionando primero los grupos alquilo unidos al nitrógeno, seguidos del sufijo -amina. Se pueden emplear los prefijos di, tri y tetra para describir dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos.

b) Las aminas con estructura más complicada se pueden nombrar llamando al grupo -NH2 como amino. El grupo amino se nombra como cualquier otro sustituyente, con un localizador que indique su posición en la cadena o anillo de átomos.

c) Se pueden nombrar a las aminas de manera semejante a la de los alcoholes. Para ello, se elige como cadena principal la que contenga un mayor número de átomos de carbono y el compuesto se nombra sustituyendo la terminación -o de alcano por la terminación -amina. La posición del grupo amino y de los sustituyentes o cadenas laterales se indica mediante los correspondientes localizadores. Se emplea el prefijo N- para cada cadena alifática que se encuentre sobre el átomo de nitrógeno.

Basicidad de las aminas.

Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nucleófilo, debido al par de electrones no enlazantes sobre el átomo de nitrógeno. Una amina puede actuar también como base de Bronsted - Lowry aceptando el protón de un ácido.

Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son básicas. Una amina puede sustraer un protón del agua, formando un ión amonio y un ión hidroxilo. A la constante de equilibrio de esta reacción se le llama constante de basicidad de la amina y se representa por Kb.

Los valores de Kb para la mayoría de las aminas son del orden de 10-3 y el equilibrio de la reacción de disociación se encuentra desplazado hacia la izquierda.

A continuación, se muestra un diagrama de energía para la reacción de una amina con agua.

Cualquier característica estructural que estabilice al ión amonio, en relación con la amina libre, desplaza la reacción hacia la derecha haciendo que la amina sea una base más fuerte. Por el contrario, cualquier característica estructural que tienda a estabilizar a la amina libre, en relación con el ión amonio, desplaza la reacción hacia la izquierda, haciendo que la amina sea una base más débil.

Las alquilaminas son bases más fuertes que el amoniaco. Por ejemplo la metilamina (amina primaria, pKb= 4.74) es más básica que el amoniaco (pKb= 3.36).

La diferencia de basicidad entre la metilamina y el amoníaco se explica por el efecto electrón-dador de los grupos alquilo. En el caso de la metilamina, el grupo metilo ayuda a estabilizar la carga positiva del nitrógeno, lo que provoca una disminución de la energía potencial del catión metilamonio y desplaza el equilibrio hacia la derecha.

Siguiendo el anterior razonamiento, se debería esperar que las aminas secundarias fuesen bases más fuertes que las aminas primarias, y las aminas terciarias fuesen bases más fuertes que las aminas secundarias. La situación real es más complicada debido a la solvatación. Como los iones amonio tienen carga positiva, están fuertemente solvatados por el agua y la energía de solvatación contribuye a
aumentar su estabilidad. Si el átomo de nitrógeno en el catión amonio presenta muchos grupos alquilo, caso de las aminas secundarias y terciarias, la solvatación se ve dificultada porque las moléculas de agua no se pueden acercar al átomo de nitrógeno que porta la carga positiva.

Por tanto, los grupos alquilo sobre los átomos de nitrógeno en las aminas ejercen dos efectos contrapuestos: por una parte estabilizan al catión amonio por efecto inductivo electrón-dador, pero por otra desestabilizan al catión amonio al impedir una buena solvatación. Como resultado de todo ello, las aminas primarias, secundarias y terciarias muestran valores semejantes de basicidad.

Las aminas aromáticas son bases mucho más débiles que las aminas alifáticas. Esta disminución de la basicidad se debe a la deslocalización por resonancia de los electrones no enlazantes de la amina.

En la anilina el par aislado de electrones no enlazantes en el nitrógeno está deslocalizado sobre el sistema pi del anillo aromático. Este solapamiento es imposible en el ión anilinio y por ello el reactivo está estabilizado en comparación con el producto. La reacción está desplazada hacia la izquierda y la anilina no es tan básica como las aminas alifáticas.

Los efectos de hibridación también juegan un papel en la basicidad de las aminas. Por ejemplo, la piridina es una base más débil que las aminas alifáticas, como la piperidina. En la piridina, el par de electrones no enlazantes ocupan un orbital con hibridación sp2 y en la piperidina ocupan un orbital con hibridación sp3. Cuanto mayor es el carácter s de un orbital mayor es la atracción que ejerce el núcleo sobre los electrones. En la piridina, el par electrónico solitario está en un orbital con más carácter s que el orbital que ocupa el par de electrones solitarios de la piperidina y por tanto los electrones están menos disponibles para unirse al protón.

2. Reacción de las aminas como nucleófilos.

Las aminas reaccionan con los halogenuros de alquilo primarios para formar halogenuros de amonio alquilados. La reacción transcurre mediante el mecanismo SN2 y por tanto los halogenuros terciarios, estéricamente impedidos, no reaccionan y los secundarios pueden dar lugar a reacciones de eliminación.

El problema con estas reacciones de N-alquilación es que la sal de la amina se desprotona y la amina secundaria resultante es nucleofílica y puede reaccionar con otra molécula de halogenuro de alquilo.

La aplicación de la reacción de alquilación se ve seriamente limitada ante la dificultad que entraña detener la reacción en la etapa de monoalquilación. Incluso agregando un sólo equivalente del halogenuro, algunas moléculas de amina reaccionan una, dos y hasta tres veces, produciendo la sal de tetralquilamonio. El resultado de la reacción es la formación de una mezcla compleja de aminas.

3. Síntesis controlada de aminas.

Para evitar las alquilaciones múltiples que se producen en la reacción del amoniaco, o las aminas, con halogenuros de alquilo, se emplean métodos alternativos que hacen uso de nucleófilos nitrogenados incapaces de provocar polialquilaciones. Algunos de estos métodos se comentan a continuación.

Síntesis de Gabriel.

Este método permite la alquilación controlada de aminas primarias. Para ello se emplea como reactivo nucleofílico la sal potásica de la ftalimida, que evita las alquilaciones múltiples que se producen cuando el amoniaco reacciona con halogenuros de alquilo.

La ftalimida es bastante ácida (pKa=9) y se puede convertir en su sal potásica mediante reacción con hidróxido potásico. El resultado de esta reacción ácido-base es la formación del anión ftalimida que es un buen nucleófilo. La reacción SN2 con halogenuros de alquilo genera una N-alquilftalimida. La N-alquilftalimida se puede hidrolizar con ácido acuoso o con base, aunque la hidrólisis es a menudo difícil. Por ello, es más conveniente tratar la N-alquilftalimida con hidrazina (NH2NH2) en etanol a
reflujo, lo que lleva a la amina primaria y a la ftalazina-1,4-diona.

(Nota: en el anterior mecanismo se han omitido las etapas de transferencia protónica).

Otros métodos para la síntesis de aminas.

La síntesis de Gabriel emplea un mecanismo SN2 para la creación de un enlace C-N. Mediante el empleo de reacciones SN2 y de otros nucleófilos nitrogenados se puede conseguir también la síntesis controlada de aminas. A continuación, se indican dos métodos para la síntesis de aminas que emplean como nucleófilos nitrogenados el anión azida y el anión cianuro.

a) Reacción de halogenuros de alquilo con el anión azida.
La reacción SN2 entre haluros de alquilo y el ion azida genera azidas de alquilo que, por reducción, proporcionan aminas.

b) Reacción de halogenuros de alquilo con el ión cianuro.
La reacción SN2 entre haluros de alquilo y el ión cianuro genera cianuros de alquilo que, por hidrogenación, proporcionan aminas.

4. Sales de amonio cuaternario. Reacción de eliminación de Hofmann.

Un grupo amino es un mal grupo saliente porque debería ser desplazado en forma de anión amiduro (-NH2), que es una base muy fuerte. Sin embargo, un grupo amino se puede convertir en un buen grupo saliente por metilación exhaustiva, lo que lo convierte en una sal de amonio cuaternario, que puede eliminarse como una amina neutra. La metilación exhaustiva se lleva a cabo por reacción de la amina con un exceso de yoduro de metilo.

La eliminación de la sal de amonio cuaternaria se lleva a cabo a través de un mecanismo E2 y necesita una base fuerte. Para suministrar esta base, el yoduro de amonio cuarternario se convierte en el hidróxido de amonio cuaternario mediante tratamiento con óxido de plata. Cuando se calienta el hidróxido de amonio cuaternario se produce la reacción de eliminación E2 y se forma un alqueno. A este proceso se le conoce con el nombre de eliminación de Hofmann.

Se ha visto anteriormente que las eliminaciones de halogenuros de alquilo, por lo general, siguen la regla de Saytzeff, esto es se forma el alqueno más estable que es el más sustituido. Sin embargo, el alqueno mayoritario en una reacción de eliminación de Hofmann es el alqueno menos sustituido.

Aunque la preferencia en la eliminación de Hofmann se debe a varios factores, uno de los más determinantes es el gran volumen estérico del grupo saliente. El mecanismo de eliminación E2 implica una disposición anticoplanar entre el grupo saliente y el protón. El grupo trialquilamonio interfiere en esta disposición anticoplanar.

Por ejemplo, en la reacción de eliminación de Hofmann de la 2-butanamina, la sal de amonio metilada puede experimentar la eliminación de trimetilamina y de un protón ya sea en C-1 o en C-3. A continuación, se muestran las conformaciones posibles, para el estado de transición de la reacción de eliminación, a lo largo del enlace C2-C3 y del enlace C1-C2.

En la conformación que conduce a la formación de la olefina más sustituida (eliminación Saytzeff) se produce una interacción estérica, entre el grupo metilo del C-4 y el grupo trimetilamonio, que desestabiliza el estado de transición. Por el contrario, la conformación que lleva a la olefina menos sustituida (eliminación de Hofmann) no presenta este tipo de interacción estérica desestabilizante. El producto Hofmann predomina porque la eliminación de uno de los protones de C-1 implica un estado de
transición de menor energía, y es más probable que el estado de transición impedido que necesita la orientación Saytzeff.

5. Eliminación de Cope.

Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando están en contacto con el aire. La oxidación atmosférica es una de las razones por las que normalmente las aminas se convierten en sus sales de amonio para almacenarlas o usarlas como medicamentos. Algunos de los estados de oxidación de las aminas se muestran a continuación:

La mayor parte de las aminas se oxidan con agentes oxidantes como H2O2 o ácido m-cloroperoxibenzoico.

Las aminas primarias se oxidan con mucha facilidad pero con frecuencia se obtienen mezclas complejas de productos.

Las aminas secundarias se oxidan fácilmente para dar hidroxilaminas, aunque también se forman varios subproductos y con frecuencia los rendimientos son bajos.

Las aminas terciarias se oxidan, con H2O2 o ácido m-cloroperoxibenzoico, a óxidos de amina con buenos rendimientos.

Debido a la carga positiva en el átomo de nitrógeno, los óxidos de amina pueden participar en reacciones de eliminación, denominadas reacciones de eliminación de Cope. El oxígeno del óxido de amina es el centro básico que se requiere en el proceso de eliminación. La eliminación se efectúa a través de un estado de transición cíclico y transcurre, por lo general, con la misma orientación que la eliminación de Hofmann, proporcionando el alqueno menos sustituido.

6. Nitrosocompuestos.

Las reacciones de las aminas con ácido nitroso (HO-NO) son especialmente útiles. Como el ácido nitroso es inestable, se genera in situ, mezclando nitrito sódico (NaNO2) con ácido clorhídrico diluido y frío.

En una disolución ácida, el ácido nitroso se protona y a continuación pierde agua para formar el catión nitrosonio +N=O.

Cada una de las tres clases de aminas reacciona de forma diferente con el ion nitrosonio.

Reacción de las aminas primarias con el ácido nitroso.

Las aminas primarias reaccionan con el ácido nitroso para formar sales de diazonio. A este procedimiento se le llama diazoación (o diazotación) de la amina.

El mecanismo de la reacción se inicia con el ataque nucleofílico de la amina sobre el catión nitrosonio, lo que genera una N-nitrosoamina.

A continuación, la transferencia de un protón de un átomo de nitrógeno al oxígeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N.

La protonación del grupo hidroxilo, seguida de pérdida de agua, produce el catión diazonio.

Las sales de alcanodiazonio son inestables y se descomponen rápidamente en nitrógeno y carbocationes.

La fuerza impulsora del proceso es la formación de N2, que es una molécula muy estable. Los carbocationes que se generan en estos procesos tienden a disminuir su energía reaccionando con nucleófilos, reaccionando con bases dando lugar a olefinas, o experimentando reacciones de transposición. Debido a la competencia que se establece entre las vías de reacción del carbocatión, por lo general, las sales de alquildazonio se descomponen para dar mezclas de productos y en consecuencia esta reacción no tiene una gran utilidad sintética.

Reacción de las aminas secundarias con el ácido nitroso.

Las aminas secundarias reaccionan con el ácido nitroso para formar N-nitrosoaminas.

Las N-nitrosoaminas secundarias son estables bajo las condiciones de reacción, porque no tienen el protón N-H necesario para participar en la segunda etapa de formación de cationes de diazonio. La N-nitrosoamina secundaria se separa de la mezcla de reacción como un líquido aceitoso.

Se ha demostrado que pequeñas cantidades de N-nitrosoaminas provocan cáncer en animales de laboratorio, lo que ha causado preocupación acerca de la práctica normal de emplear nitrito sódico como conservante de carnes como tocino, jamón y salchichas. El nitrito sódico se añade a algunos alimentos para inhibir el crecimiento de la Clostridium botulinum, la bacteria que produce la toxina botulina. Cuando se ingiere esta carne, el nitrito sódico se combina con el ácido gástrico formando ácido nitroso, que convierte las aminas del alimento en N-nitrosoaminas. Como los nitritos están presentes normalmente en muchos otros alimentos, no se sabe hasta qué punto se corre un riesgo adicional al emplear el nitrito como conservante.

Reacción de las aminas terciarias con el ácido nitroso.

Las aminas terciarias reaccionan con el ácido nitroso para formar sales de N-nitrosoamonio. Como no hay un protón N-H ácido en la sal de N-nitrosoamonio terciario, es imposible la pérdida de protón para dar la N-nitrosoamina y se produce un equilibrio entre la amina y la sal de N-nitrosoamonio.

7. Sales de diazonio aromáticas.

La reacción más útil de las aminas con el ácido nitroso es la reacción de las arilaminas para formar sales de arildiazonio. Las sales de arildiazonio son estables en disoluciones acuosas entre 0° y 10°C. A temperaturas más altas se descomponen. El grupo diazonio se puede sustituir por muchos grupos funcionales incluyendo el -H, -OH, -CN y los halógenos.

Las sales de arildiazonio se generan por reacción de una amina primaria aromática con ácido nitroso. A su vez, la amina primaria aromática se puede obtener por nitración del anillo aromático seguida de reducción del correspondiente nitrocompuesto.

Sustitución del grupo diazonio por hidróxido.

La hidrólisis de un sal de arildiazonio se efectua por acidificación, generalmente con H2SO4, seguida de calentamiento. El grupo hidroxilo del agua reemplaza al N2 formando un fenol.

Por ejemplo,

Sustitución del grupo diazonio por cloruro, bromuro y cianuro: reacción de Sandmeyer.

El cloruro, bromuro y cianuro cuprosos reaccionan con las sales de arildiazonio para formar cloruros, bromuros y cianuros de arilo. El empleo de las sales cuprosas para reemplazar a los grupos diazonio en las sales de arildiazonio se llama reacción de Sandmeyer.

Ejemplos:

Sustitución del grupo diazonio por yodo.

Las sales de arildiazonio reaccionan con yoduro potásico para dar productos en los que el grupo diazonio ha sido sustituido por yodo.

Sustitución del grupo diazonio por fluor.

La reacción de las sales de arildiazonio con ácido fluorobórico (HBF4) provoca la precipitación del fluoroborato de arildiazonio. Esta sal se aísla, se seca y se calienta para provocar su descomposición, lo que conduce a la obtención del correspondiente fluoruro de arilo.

Sustitución del grupo diazonio por hidrógeno: reacción de desaminación.

Las sales de arildiazonio reaccionan con ácido hipofosforoso (H3PO2) para dar lugar a productos en los que el grupo diazonio ha sido sustituido por un hidrógeno.

Usualmente, las sales de arildiazonio se obtienen por nitración del anillo aromático (sustituyendo –H por–NO2), reduciendo el grupo nitro a amina (transformando –NO2 en –NH2) y luego llevando a cabo la reacción de diazotación (transformando -NH2 en -N2+). Según este esquema de reacciones la sustitución del grupo diazonio por un hidrógeno (de -N2+ en -H) debería ser una reacción
completamente inútil porque mediante una secuencia de cinco pasos se volvería al punto de partida. Sin embargo, la reacción encuentra su utilidad en síntesis orgánica porque se puede introducir un grupo amino en el anillo aromático para orientar la entrada del electrófilo, y luego eliminar el grupo amino mediante la reacción de desaminación.

Por ejemplo, el 3,5-dibromotolueno no se puede preparar directamente por bromación del tolueno o mediante una reacción de alquilación de Frieldel-Crafts del bromobenceno porque en ambos casos se obtendrían mezclas de o- y pdibromotolueno.

Sin embargo, si se inicia la síntesis con la p-toluidina, el grupo amino fuertemente activador y orientador orto - para, dirige la bromación a la posición orto (la posición para está ocupada por el grupo metilo). La eliminación del grupo amino, por diazotación y reducción, da el producto deseado.

A continuación se resumen de forma gráfica las reacciones de las sales de arildiazonio.