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ÁCIDOS CARBOXÍLICOS Y SUS DERIVADOS.
2. Estructura y nomenclatura. 3. Reacciones ácido-base. 4. Efecto inductivo y fuerza ácida. 5. Reacciones de los ácidos carboxílicos que conducen a sus derivados. 6. Síntesis de cloruros de ácido. 7. Síntesis de anhidridos de ácido. 8. Síntesis de ésteres. 9. Saponificación. 10. Amidas. 11. Reducción de ácidos carboxílicos. 12. Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos. 13. Reacción de alfa-halogenación de ácidos carboxílicos. 14. Condensación de Claisen. 15. Alquilación de ß-cetoesteres. Síntesis acetilacética. 16. Síntesis con éster malónico.
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1. Introducción. A los compuestos que contienen el grupo carboxilo (abreviado -COOH o CO2H) se les denomina ácidos carboxílicos. El grupo carboxilo es el origen de una serie de compuestos orgánicos entre los que se encuentran los haluros de ácido (RCOCl), los anhidridos de ácido (RCOOCOR), los ésteres (RCOOR´), y las amidas (RCONH2).
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2. Estructura y nomenclatura.
La nomenclatura IUPAC
para los ácidos carboxílicos emplea el nombre del alcano
que corresponde a la cadena más larga de átomos de carbono,
que incluye al ácido carboxílico. La o final de alcanos
se sustituye por el sufijo oico, y se antepone la palabra ácido. En la tabla que se da a continuación aparecen los nombres comunes y los nombres IUPAC de los ácidos carboxílicos simples.
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3. Reacciones ácido-base.
Aunque los ácidos
carboxílicos no son tan ácidos como los ácidos minerales,
son mucho más ácidos que otros grupos funcionales que se
han estudiado. Por ejemplo, el ácido acético es 10E11 veces
más ácido que los alcoholes más ácidos. De
hecho, el ácido acético concentrado puede provocar quemaduras
graves en contacto con la piel. La disociación
de un ácido o un alcohol implica, en ambos casos, la ruptura heterolítica
de un enlace O-H, pero cuando la disociación se produce sobre el
ácido carboxílico se genera un ión carboxilato con
la carga negativa repartida por igual sobre dos átomos de oxígeno,
mientras que la ionización de un alcohol genera un ión alcóxido,
en el que la carga negativa se encuentra casi en su totalidad sobre un
sólo
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4. Efecto inductivo y fuerza ácida.
La magnitud del efecto de un sustituyente depende de su distancia al grupo carboxilo. Los sustituyentes electrón-atrayentes en el carbono alfa son los más eficaces a la hora de aumentar la fuerza de un ácido. Los sustituyentes más alejados tienen efectos mucho más pequeños sobre la acidez, lo que pone de manifiesto que los efectos inductivos decrecen rápidamente con la distancia.
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5. Reacciones de los ácidos carboxílicos que conducen a sus derivados. En el tema anterior se ha visto que una reacción fundamental del grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas es la reacción de adición nucleofílica al doble enlace C=O.
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Al contrario que los aldehídos y las cetonas, los ácidos carboxílicos y sus derivados se caracterizan por experimentar reacciones de adición nucleofílica-eliminación. El mecanismo de esta reacción se indica a continuación:
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La primera parte
del proceso anterior es idéntica a la que tiene lugar sobre el
grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas. Es en la segunda parte
donde difieren ambos mecanismos. El intermedio tetraédrico formado
en el ataque del nucleófilo a un grupo carbonilo de aldehído
o cetona normalmente acepta un protón para dar lugar al producto
de adición estable. Por el contrario, el intermedio tetraédrico
formado en la adición del nucleófilo al grupo carbonilo
de los ácidos y sus derivados, elimina un grupo saliente, lo que
provoca la regeneración del doble enlace carbono-oxígeno
y por tanto un producto de sustitución. Los ácidos carboxílicos y sus derivados se comportan mecanísticamente del modo que se acaba de explicar porque contienen buenos grupos salientes, o porque la protonación los convierte en buenos grupos salientes. Por ejemplo, los cloruros de ácido reaccionan eliminando un ión cloruro, que es una base débil y por tanto un buen grupo saliente. La reacción de los cloruros de ácido con el agua es un buen ejemplo de este proceso de adición nucleofílica-eliminación.
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Los aldehídos y cetonas no experimentan el proceso de adición nucleofílicaeliminación. Si un aldehído o una cetona reaccionase mediante un proceso de adición nucleofílica-eliminación, el intermedio tetraédrico debería expulsar un ión hidruro (H-) o un ión alcanuro (R-). Ambos son compuestos muy básicos y por tanto muy malos grupos salientes.
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La reacción del haloformo, estudiada en el tema anterior, constituye uno de los pocos ejemplos en los que un ión alcanuro puede actuar como grupo saliente. Este caso está justificado porque el anión trihalometano (X3C-) es muy poco básico y por tanto un buen grupo saliente.
Reactividad relativa de los derivados de ácido.
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El orden de reactividad se explica teniendo en cuenta la basicidad del grupo saliente. Cuando reaccionan los cloruros de ácido, el grupo saliente es el ión cloruro. Los anhidridos expulsan un ácido carboxílico o un ión carboxilato. Los ésteres reaccionan eliminando un alcohol y las amidas eliminan amoniaco o una amina. De todos estos compuestos el menos básico es el ión cloruro y por tanto los cloruros de ácido son los derivados de ácido más reactivos. Por el contrario, el amoniaco o las aminas son, de entre todos los grupos salientes anteriores, los más básicos y por tanto las amidas son los derivados de ácido menos reactivos.
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La estabilización por resonancia también afecta a la reactividad de los derivados de ácido. Por ejemplo, una parte de la estabilización por resonancia de las amidas se pierde cuando el grupo carbonilo resulta atacado por un nucleófilo.
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En los ésteres la estabilización por resonancia es menor que en las amidas porque la estructura resonante que presenta separación de cargas coloca una carga positiva sobre el oxígeno, mientras que en las amidas la estructura resonante con separación de cargas coloca la carga sobre el nitrógeno, que es menos electronegativo que el oxígeno. Este razonamiento también contribuye a explicar la mayor reactividad de los ésteres en comparación con las amidas.
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La estabilización por resonancia en un anhidrido es semejante a la de un éster, pero el aporte de densidad electrónica del oxígeno se tiene que repartir entre dos grupos carbonilo y por tanto cada grupo carbonilo está menos estabilizado que el grupo carbonilo de un éster, en consecuencia, los anhidridos son más reactivos que los ésteres.
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6. Síntesis de cloruros de ácido.
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El mecanismo de la reacción de formación de cloruros de ácido con SOCl2 implica un proceso de adición nucleofílica-eliminación. En primer lugar el ácido carboxílico ataca nucleofílicamente al SOCl2 generando, después de la expulsión de un ión cloruro, un clorosulfito de acilo protonado. Este intermedio es atacado por el ión cloruro formando finalemente el cloruro de ácido y ClSO2H que se descompone para dar HCl y SO2.
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Los cloruros de ácido, que son los derivados de ácido más reactivos, se pueden convertir fácilmente en los otros derivados de ácido menos reactivos. A continuación se indica gráficamente las transformaciones de los cloruros de ácido en los otros derivados de ácido.
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7. Síntesis de anhídridos de ácido.
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El mecanismo se inicia con el ataque nucleofílico del ácido carboxílico sobre el cloruro de ácido. El intermedio tetrahédrido generado elimina el ion cloruro y finalmente una reacción ácido-base proporciona el anhidrido neutro y HCl. El HCl se neutraliza mediante reaccíon con la piridina.
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Los anhidridos de ácido también permiten la obtención de los otros derivados de ácido que están por debajo de ellos en la escala de reactividad, tal y como se muestra a continuación.
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8. Síntesis de ésteres.
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Las reacciones de esterificación se efectúan bajo catálisis ácida, puesto que en ausencia de ácidos fuertes estas reacciones proceden de forma muy lenta. Si está presente una cantidad catalítica de ácido el equilibrio se alcanza al cabo de unas horas, calentando a reflujo una mezcla del ácido carboxílico y del alcohol. Para desplazar el equilibrio hacia la formación del éster se añade un exceso del ácido carboxílico o del alcohol. También se puede aumentar la proporción de éster en el equilibrio eliminando el agua formada en la reacción.
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Cuando la esterificación del ácido benzoico se lleva a cabo con metanol que contiene oxígeno 18, el oxígeno marcado aparece en el éster.
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Este resultado es consistente con el mecanismo de esterificación que se indica a continuación.
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El mecanismo se inicia
con la protonación del grupo carbonilo del ácido carboxílico,
lo que provoca un aumento de la electrofilia de este grupo. A continuación,
el metanol ataca al grupo carbonilo protonado para formar un intermedio
tetraédrico, que rápidamente, mediante un proceso de intercambio
protónico forma un nuevo intermedio tetraédrico que contiene
un excelente grupo saliente: el agua. La Si se sigue el mecanismo en la forma directa se tiene el mecanismo para la reacción de esterificación catalizada por ácido. Si se sigue el mecanismo desde el final en forma inversa se tiene el mecanismo de la reacción de hidrólisis, catalizada por ácido, de los ésteres.
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Si se desea esterificar
un ácido hay que utilizar un exceso de alcohol y, si es posible,
eliminar el agua de la reacción. Si se desea hidrolizar un éster
hay que emplear un exceso de agua, por ejemplo reflujando el éster
en una disolución acuosa de HCl o H2SO4 diluidos. Los ésteres también se pueden sintetizar mediante la reacción de cloruros de ácido o anhidridos de ácido con alcoholes. Como los cloruros de ácido y los anhidridos son mucho más reactivos hacia el proceso de adición nucleofílica-eliminación que los ácidos carboxílicos, la reacción de esterificación tiene lugar de forma rápida y sin la presencia de catalizador ácido. Cuando se emplean cloruros de ácido y anhidridos para las reacciones de esterificación hay que emplear una base, usualmente piridina, para neutralizar el HCl o el ácido carboxílico que se forma en el proceso.
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9. Saponificación.
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Esta reacción,
al contrario que el proceso de esterificación de Fischer, es irreversible.
El ion hidróxido ataca al carbonilo del éster formando un
intermedio tetrahédrico. Cuando se regenera el grupo carbonilo
se produce la eliminación del ión alcóxido y se forma
un ácido carboxílico. Una rápida transferencia de
protón forma el carboxilato y el alcohol. Este último paso
es muy exotérmico y desplaza los dos equilibrios anteriores del
proceso de saponificación hacia su terminación, haciendo
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El término saponificación proviene del latín saponis que significa jabón. El jabón se fabrica por hidrólisis básica de las grasas, que son ésteres de la glicerina con ácidos carboxílicos de cadena larga (ácidos grasos). Cuando se hidroliza la grasa con NaOH, se obtiene glicerina (propanotriol) y las correspondientes sales sódicas de los ácidos carboxílicos de cadena larga. Estas sales son lo que conocemos como jabón.
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En el segundo paso
del mecanismo de saponificación se produce la pérdida de
ion metóxido. En el estudio de las reacciones de eliminación
(E1 y E2) y sustitución (SN1 y SN2) se afirmó que las bases
fuertes como el ión hidróxido o los alcóxidos no
son buenos grupos salientes porque son muy básicos. ¿Cómo
es posible explicar la eliminación de un grupo saliente básico,
como MeO-, en el anterior mecanismo? Las diferencias entre los mecanismos
explican por qué estas bases fuertes pueden servir como grupos
salientes en la reacción de saponificación pero no en la
reacción de sustitución SN2. El mecanismo de la reacción SN2 tiene lugar en un solo paso. Este paso no es muy endotérmico ni muy exotérmico. El enlace con el grupo saliente está parcialmente roto en el estado de transición, de modo que la velocidad de la reacción es muy sensible a la naturaleza del grupo saliente. Con un mal grupo saliente, como un alcóxido, esta reacción es muy lenta. En la reacción
de saponificación, el enlace con el grupo saliente se rompe en
un segundo paso del mecanismo. Este segundo paso es muy exotérmico
y por tanto el estado de transición de este segundo paso se asemejará
al reactivo y no al producto de la reacción (Postulado de Hammond).
En este estado de transición el enlace con el grupo saliente apenas
se ha comenzado a romper. En general una base fuerte puede funcionar como
grupo saliente si se elimina en un paso muy exotérmico, convirtiendo A continuación,
se comparan las gráficas de la energía de la reacción
para una proceso SN2 y para una reacción de saponificación
de un éster metílico. En la reacción SN2 el metóxido
se aleja en un paso ligeramente endotérmico, y el enlace con el
metóxido se rompe casi totalmente en el estado de transición. En la reacción de saponificación el metóxido se aleja en un segundo paso exotérmico con un estado de transición semejante a los reactivos. El enlace del metóxido apenas se ha comenzado a romper en el estado de transición.
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Los ácidos carboxílicos que contienen un grupo hidroxilo en gamma o delta pueden experimentar una reacción de esterificación intramolecular para dar lugar a ésteres cíclicos denominados lactonas. La reacción de lactonización también está catalizada por ácidos.
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10.
Amidas. Las amidas se pueden
preparar a partir de cloruros de ácido, de anhidridos de ácido,
de ésteres, de ácidos carboxílicos e incluso de sales
de ácidos carboxílicos. Todos estos métodos implican
la adición nucleofílica de amoniaco o de aminas, seguida
de eliminación del correspondiente grupo saliente. La reacción de cloruros de ácido con amoniaco o aminas, para obtener amidas, se lleva a cabo en presencia de un exceso de la amina o del amoniaco a fin de neutralizar el HCl formado en la reacción.
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11. Reducción de ácidos carboxílicos.
El LiAlH4 es una
base fuerte y el primer paso en la reacción de reducción
de los ácidos carboxílicos es la desprotonación del
ácido. En este paso se desprende hidrógeno gaseoso y se
forma la sal lítica del ácido y AlH3. El AlH3 transfiere un hidruro al grupo carbonilo del carboxilato lítico generando un intermedio tetraédrico que, al regenerar el grupo carbonilo, forma un aldehído. A continuación, el aldehído se reduce rápidamente a un alcóxido de litio.
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La hidrólisis de la mezcla de reacción protona el alcóxido y forma el alcohol.
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La reacción de los ésteres con LiAlH4 los transforma en aldehídos, que rápidamente se reducen en el medio de la reación a alcóxidos. La hidrólisis de la mezcla de reacción proporciona los respectivos alcoholes.
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12.
Reacción de los ésteres con compuestos organometálicos. Los ésteres reaccionan con reactivos de Grignard y con reactivos organolíticos para dar alcoholes terciarios.
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La formación de los alcoholes terciarios se explica del siguiente modo. En primer lugar se produce el ataque nucleofílico del reactivo organometálico lo que lleva, después de la eliminación del alcóxido, a una cetona. Este compuesto es atacado por un segundo equivalente del reactivo organometálico para dar lugar a un alcóxido. La hidrólisis de la mezcla de reacción proporciona el alcohol terciario.
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13. La reacción de alfa-halogenación de ácidos carboxílicos.
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Los ácidos
carboxílicos tienen muy poca tendencia a enolizarse y no reaccionan
con halógenos ni siquiera en presencia de un catalizador ácido.
Sin embargo, los bromuros y los cloruros de ácido son débilmente
enólicos y como la mezcla de fósforo y bromo contiene algo
de tribromuro de fósforo, parte de ácido carboxílico
se convierte en el correspondiente bromuro de ácido. El enol derivado
del bromuro de ácido es el que experimenta la halogenación
para dar el bromuro de alfa-bromoácido. La hidrólisis
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14. Condensación de Claisen.
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Cuando el acetato de metilo se trata con una disolución metanólica de metóxido sódico y la mezcla de reacción se acidifica se obtiene el acetilacetato de metilo.
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Este proceso, que
permite la obtención de ß-cetoésteres, se conoce con
el nombre de reacción de condensación de Claisen. El mecanismo que explica la formación del acetilacetato de metilo (un ß-cetoéster) se inicia con la enolización parcial del acetato de metilo por reacción con la base NaOMe. El ion enolato ataca al carbonilo del éster que queda sin enolizar y genera un intermedio tetraédrico. Este intermedio elimina el anión metóxido formando un ß-cetoéster.
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Los ß-cetoésteres
son mucho más ácidos que los aldehídos, que las cetonas
y que los ésteres porque el anión que se genera cuando reaccionan
con una base tiene la carga negativa deslocalizada sobre el grupo carbonilo
del éster y sobre el grupo carbonilo de cetona. Los valores de
pKa de los ß-cetoésteres son del orden de 11, lo que significa
que son incluso ácidos más fuertes que el agua. En una disolución
que
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La desprotonación
del ß-cetoéster es la fuerza impulsora de la reacción
de condensación de Claisen. La desprotonación es muy exotérmica,
haciendo exotérmica la reacción general e impulsando ésta
hacia su terminación. Después de completar la reacción de condensación de Claisen se agrega ácido diluido y el enolato del ß-cetoéster se protona rápidamente dando lugar al ß-cetoéster neutro.
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15. Alquilación de ß-cetoesteres. Síntesis acetilacética.
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El acetilacetato de etilo es semejante a la acetona pero con un grupo éster adicional, lo que explica su mayor acidez. De hecho, el acetilacetato de etilo se puede convertir completamente en su base conjugada empleando el anión etóxido en el proceso de enolización. El enolato que se forma en este proceso es un buen nucleófilo y puede reaccionar con un reactivo electrofílico, por ejemplo un haluro o tosilato de alquilo estéricamente no impedido, mediante una reacción de tipo SN2.
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Si el compuesto resultante de la reacción SN2 se somete a una reacción de saponificación con NaOH (o KOH) acuosa diluida se transforma en un ß-cetocarboxílato sódico (o potásico). La acidificación de la mezcla de saponificación convierte al ß-cetocarboxílato en un ácido ß-cetocarboxílico.
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Los ß-cetoácidos no son estables y cuando se calientan experimentan un proceso de descarboxilación, a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones, que los convierte en cetonas.
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El resultado de este proceso es la síntesis de una metil alquil cetona. Por ejemplo, a partir del acetilacetato de etilo se puede obtener la 2-heptanona mediante la secuencia de reacciones que se indica a continuación.
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16. Síntesis con éster malónico.
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La saponificación del ester alquilmalónico con NaOH (o KOH) acuosa diluida genera un dicarboxilato que por hidrólisis ácida proporciona un ácido alquilmalónico.
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Los ácidos malónicos son inestables y, a través de un estado de transición cíclico de seis eslabones, se descarboxilan para producir CO2 y la forma enólica del ácido carboxílico, que rápidamente se tautomeriza a la forma carbonílica.
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Empleando la metodología de la síntesis malónica, el ácido hexanoico se prepararía del siguiente modo:
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